紐約和香港2024年3月13日 /美通社/ -- 現代醫學發展至今，世界上仍有數千種疾病面臨"無藥可醫"甚至"無藥可用"的困境。而傳統藥物發現耗時漫長成本高昂，且伴隨著極高的失敗率，超過90%的候選藥物在關鍵的臨床驗證階段折戟。人工智能（AI）的出現為流程優化與效率提升帶來了希望，但真正開啟AI制藥時代，還需要真實世界的有力驗證，包括臨床前實驗驗證和臨床階段驗證。

近日，臨床階段生成式AI驅動的生物科技公司英矽智能發表于Nature Biotechnology上的一項研究提供了這一例證。研究全面闡述了其首款由生成式AI發現和設計的潛在"全球首創"（first-in-class）TNIK抑制劑從人工智能算法開發到2期臨床試驗的研發歷程，并首次披露了該候選藥物在臨床前實驗和臨床試驗中的數據和表現。該研究突出了AI驅動的藥物發現方法帶來的降本增效優勢，并強調了生成式AI技術在推動行業變革方面的巨大潛力。

英矽智能創始人兼首席執行官Alex Zhavoronkov博士表示，"我認為分享INS018_055的進展對藥物發現領域具有重大意義。這不僅是英矽智能端到端藥物發現平臺 Pharma.AI 的概念驗證，還開創了生成式AI加速發現創新藥物的先例。從這篇論文中，我們看到生成式AI簡化早期藥物發現的潛力，該解決方案的擴展應用有望解決行業面臨的成本和效率挑戰，高效提供創新療法盡快惠及全球病患。"

作為新藥研發的第一步，英矽智能選擇以與衰老密切相關的纖維化作為研究重心，采用組織纖維化相關的組學和臨床數據集，對Pharma.AI平臺下屬的靶點發現引擎PandaOmics進行訓練。以此為基礎，PandaOmics平臺通過深度特征合成、因果關系推斷和全新通路重建等過程提名潛在靶點列表。此后，PandaOmics中的自然語言處理（NLP）模型通過分析了涵蓋專利、出版物、研發基金、臨床試驗等文本數據的數百萬個文本文件，進一步評估潛在靶點的新穎性以及與疾病的關聯性，最終確定TNIK為最有潛力的抗纖維化靶點。值得注意的是，歷史研究曾揭示TNIK與多種纖維化驅動生物通路的間接關聯，但從未提出將其作為特發性肺纖維化（IPF）治療靶點。

確定TNIK靶點后，英矽智能研發團隊利用Pharma.AI下屬的生成化學引擎Chemistry42，根據基于結構的藥物設計（SBDD）策略生成具有所需特性的創新分子結構，旨在得到安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。Chemistry42 結合了 40 多種生成化學算法和超過500個預訓練的獎勵模型，支持新穎化合物從頭生成，能根據專家反饋進行虛擬篩選并優化生成結果。經過多次迭代篩選，團隊發現了IC50值達到納摩爾級別的潛力苗頭化合物，并在針對溶解度、ADME安全性、毒性進行優化的同時保留其對 TNIK 的顯著親和力，最終獲得了候選分子 INS018_055，共合成并測試了不到80個分子。

在隨后的臨床前研究中，INS018_055 在體內和體外試驗中均顯示出對 IPF 的顯著療效，并在多個細胞系和多個物種的藥代動力學和安全性研究中顯示出良好的結果。此外，INS018_055 還表現出泛纖維化抑制功能，在另外兩種動物模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化?；谶@些研究，INS018_055 于 2021 年 2 月被提名為臨床前候選化合物。此時距離TNIK被PandaOmics提名為潛在IPF治療靶點，僅僅過去了18個月。

在人體臨床研究中，INS018_055也交出了出色的答卷。2021 年 11 月，在獲得 PCC 提名 9 個月后，INS018_055 在澳大利亞的首次人體微劑量試驗中完成首批健康受試者給藥。該項人體微劑量試驗結果超出預期，展現了候選藥物良好的藥代動力學和安全性特征， 不僅完成了AI制藥臨床概念驗證，還為后續臨床試驗奠定了基礎。在新西蘭和中國進行的 I 期試驗中，INS018_055 分別在 78 名和 48 名健康受試者中進行了測試，完成了單次劑量遞增 （SAD）和多次劑量遞增（MAD）隊列研究。國際多中心1期臨床試驗得出了一致的結果，表明 INS018_055 具有良好的安全性、耐受性和藥代動力學 (PK) 特征，支持后續2期臨床試驗開展。

英矽智能聯合首席執行官兼首席科學官任峰博士表示，"結合人工智能方法與人類智能經驗，我們成功提名了INS018_055這款具有全球首創潛力的新穎抗纖維化抑制劑，同時在早期藥物發現過程中大幅降低了時間和成本投入?；诜e極的臨床前和已有臨床數據，我們期待INS018_055在2期臨床研究中有良好的表現，為患者提供新的治療選擇，同時為AI制藥行業帶來更堅實的例證。"

截至文章發表，使用INS018_055治療IPF的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照2a期臨床試驗正在中美兩地同步開展中，旨在評估候選藥物的安全性、耐受性、藥代動力學特征，并評估其針對IPF患者肺功能的初步療效。INS018_055的持續進展有望為全球500萬罹患這種致命疾病的患者帶來希望。

英矽智能的藥物發現流程由其經驗證、可商業化的自研人工智能藥物研發平臺Pharma.AI驅動，該平臺橫跨生物、化學和臨床醫學領域，作為先進的生成式人工智能工具，為生物制藥行業提供研發助力。在 Pharma.AI 的支持下，英矽智能正在纖維化、腫瘤、免疫、老齡化相關疾病等多個領域為醫療保健帶來突破。自2021年來，英矽智能已搭建涵蓋30余條管線的多元化療法組合，提名18款臨床前候選化合物，并將其中6個領先項目推進到臨床階段。

參考資料：Ren, F., Aliper, A., Chen, J. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0